Trầm Bê chỉ mới học đến lớp 6.[5] Từ năm 1991 - 1994 Trầm Bê bắt đầu sự nghiệp là Giám đốc Công ty Chế biến Lâm sản Đông Anh. Từ năm 1995 - 2001 ông làm Chủ tịch Hội đồng Quản trị của công ty Chế biến Lâm sản Đông Anh.[6]

Nam 1999 ông tham gia vào thị trường bất động sản, đầu tư vào BCCI với vai trò là thành viên Hội đồng Quản trị. Đây là thời kỳ BCCI đang rất phát triển. Năm 2001, Trầm Bê cùng với bác sĩ Nguyễn Hải Nam và Lâm Trung Lương góp vốn để xây dựng bệnh viện Triều An [2].

Từ năm 2002 - 2004 Công ty Chế biến Thủy hải sản Sơn Sơn do ông làm Chủ tịch Hội đồng Quản trị chiếm lĩnh toàn bộ thị trường chiếu xạ thanh long tại Việt Nam, đây là điều kiện cần thiết về vệ sinh an toàn thực phẩm để được phép xuất khẩu trái thanh long. Mãi cho đến năm 2009, thế độc quyền này mới mất đi khi có nhà máy chiếu xạ thanh long thứ hai do Công ty Cổ phần An Phú đầu tư. Ông Nguyễn Thuận, Chủ nhiệm Hợp tác xã Thanh long Hàm Minh, Phó Chủ tịch Hiệp hội Thanh long Bình Thuận nhận xét về công ty Sơn Sơn của ông Trầm Bê vào cuối năm 2008, khi công ty này vẫn còn độc quyền về chiếu xạ thanh long:

Còn ông đã từng nói:

Về lãnh vực tài chính ngân hàng, năm 2004 Trầm Bê tham gia đầu tư và trở thành thành viên Hội đồng Quản trị của Ngân hàng Phương Nam (SouthernBank). Đây cũng là những năm mà ngân hàng phát triển mạnh nhất đạt doanh thu trên 1.000 tỷ đồng cùng lợi nhuận ròng gần 200 tỷ đồng trong năm 2007. Tháng 2 năm 2012 ông là Phó Chủ tịch Hội đồng Quản trị Sacombank [2].

Ngân hàng Phương Nam 2008 cho ra đời Công ty Vàng bạc Đá quý Phương Nam (NJC) vào năm 2007 và Công ty Chứng khoán Phương Nam (PNS).

Tại công ty NJC Trầm Bê là Phó chủ tịch, đưa con gái Trầm Thuyết Kiều (sở hữu 11% cổ phần) nắm giữ chức Phó giám đốc của NJC.[7] Còn tại PNS, sau 3 năm thành lập, con trai út của Trầm Bê là Trầm Khải Hòa đã được cha đưa lên làm Chủ tịch Hội đồng quản trị. Hiện tại (2015) Trầm Trọng Ngân và Trầm Khải Hòa đã được nâng mức tỉ lệ sở hữu tại PNS lên thành 6,09%.

Khi thành công với Ngân hàng Phương Nam, ông Trầm Bê bắt tay vào việc thâu tóm Ngân hàng TMCP Sài Gòn Thương tín Sacombank. Đầu tháng 2/2012 Ngân hàng Xuất nhập khẩu Việt Nam (Eximbank) được ủy quyền diện cho nhóm cổ đông đa số (bao gồm cả Trầm Bê), yêu cầu bầu lại toàn bộ ban lãnh đạo của Sacombank. Qua cuộc bầu cử chức vụ Phó chủ tịch Hội đồng quản trị Sacombank được trao cho ông Trầm Bê, sau khi ông rời khỏi ghế Phó chủ tịch Hội đồng quản trị Ngân hàng Phương Nam. Con trai ông Trầm Trọng Ngân trở thành Phó chủ tịch thường trực Ngân hàng Phương Nam. Còn người con trai khác Trầm Khải Hòa cũng trở thành một thành viên trong Hội đồng quản trị của Sacombank bắt đầu từ tháng 5/2012. Ngày 13 tháng 8 năm 2015, Ngân hàng Nhà nước đã đồng ý cho 2 ngân hàng SouthernBank và Sacombank sáp nhập lại. thì cuối cùng "lễ cưới" giữa hai ngân hàng này cũng đã được tổ chức vào ngày 13/8, dựa trên cơ sở tự nguyện của cả hai ngân hàng. Sacombank như vậy sẽ thuộc nhóm 5 ngân hàng lớn nhất Việt Nam với tổng tài sản đạt 290.861 tỷ đồng; vốn chủ sở hữu đạt 22.645 tỷ đồng, trong đó vốn điều lệ là 18.853 tỷ đồng; mạng lưới hoạt động lên đến 567 điểm giao dịch trên cả nước và hai nước Lào, Campuchia; tổng số cán bộ, nhân viên là 15.510 người.[7]